數(shù)據(jù)完整性是一個(gè)非常廣泛的話題。它可以包括：沒(méi)有維護(hù)好支持cGMP的原始數(shù)據(jù)記錄，沒(méi)有維護(hù)好支持市場(chǎng)銷售的資質(zhì)，同時(shí)也包括數(shù)據(jù)安全性問(wèn)題（例如共用密碼），或者更嚴(yán)重的數(shù)據(jù)造假或國(guó)際攻擊銷毀等。

　　雖然，數(shù)據(jù)完整性問(wèn)題為實(shí)驗(yàn)室最主要、最常見(jiàn)的問(wèn)題，但是不意味著只有在實(shí)驗(yàn)室才有這樣的問(wèn)題，在研發(fā)部門、生產(chǎn)部門、市場(chǎng)部門，甚至是藥事管理部門都廣泛存在數(shù)據(jù)完整性問(wèn)題。最近，F(xiàn)DA針對(duì)數(shù)據(jù)完整性的活動(dòng)非常多。在FDA官方網(wǎng)站，你可以找到數(shù)以百計(jì)的針對(duì)數(shù)據(jù)完整性的例子。這些現(xiàn)象說(shuō)明：數(shù)據(jù)完整性是FDA檢查所重點(diǎn)關(guān)注的，相關(guān)企業(yè)需要引起足夠的重視。

1企業(yè)如何準(zhǔn)備和應(yīng)對(duì)數(shù)據(jù)完整性的檢查？
　　如何應(yīng)對(duì)數(shù)據(jù)完整性的檢查，對(duì)于很多公司可能都不是一個(gè)很新鮮的領(lǐng)域。但是，數(shù)據(jù)完整性問(wèn)題將會(huì)對(duì)企業(yè)的業(yè)務(wù)和發(fā)展造成巨大的風(fēng)險(xiǎn)。如：數(shù)據(jù)完整性的問(wèn)題可能會(huì)造成新藥、仿制藥等的上市申請(qǐng)延遲；造成已經(jīng)上市產(chǎn)品的銷售限制。雖然需要花費(fèi)更多的財(cái)力，對(duì)于一些公司，適當(dāng)?shù)氖褂玫谌椒?wù)以提供審計(jì)、審查或預(yù)演，可能是一種應(yīng)對(duì)檢查的捷徑。但從長(zhǎng)遠(yuǎn)看，企業(yè)自身仍需要逐步鞏固和建立自檢自查的能力。

　　那么，企業(yè)如何準(zhǔn)備和應(yīng)對(duì)數(shù)據(jù)完整性的檢查？我們將之簡(jiǎn)單歸納為為三步走：

第一步，確定數(shù)據(jù)確實(shí)符合正常的日常操作。
　　例如：數(shù)據(jù)是記錄在紙上還是以電子的形勢(shì)記錄？是否有第二個(gè)人檢查驗(yàn)證這些記錄？這些記錄的檢查驗(yàn)證應(yīng)該由負(fù)責(zé)人，經(jīng)理或者質(zhì)量部門的人員進(jìn)行檢查。

第二步，內(nèi)部的審計(jì)應(yīng)該包括數(shù)據(jù)完整性的檢查。
　　對(duì)于內(nèi)部審計(jì)的項(xiàng)目，需要包括一個(gè)對(duì)涉及的所有部門的非常嚴(yán)格完善的數(shù)據(jù)完整性評(píng)估；并且，建議使用公司其他地區(qū)部門的人員或者請(qǐng)第三方進(jìn)行審計(jì)檢查，以確保審計(jì)結(jié)果的獨(dú)立性和不受影響性。比如說(shuō)，供應(yīng)商的資質(zhì)驗(yàn)證也是數(shù)據(jù)完整性里面一個(gè)重要的環(huán)節(jié)。

第三步，建立內(nèi)部獎(jiǎng)勵(lì)機(jī)制。對(duì)于勇于講出不符合規(guī)范要求的員工應(yīng)該給予獎(jiǎng)勵(lì)，包括對(duì)于數(shù)據(jù)完整性的質(zhì)疑。

2FDA 警告信中，常見(jiàn)的數(shù)據(jù)完整性問(wèn)題
　　數(shù)據(jù)完整性問(wèn)題是1980年的仿制藥企業(yè)丑聞的主要核心問(wèn)題，當(dāng)時(shí)的一些仿制藥的公司被發(fā)現(xiàn)在對(duì)FDA提交的申請(qǐng)中提供了假數(shù)據(jù)。這些問(wèn)題在今天依然存在。2013年12月6日，英國(guó)的藥監(jiān)機(jī)構(gòu)發(fā)表聲明，希望企業(yè)在自己內(nèi)部審計(jì)檢查的時(shí)候也要進(jìn)行數(shù)據(jù)完整性和可追蹤的審查，而且這部分現(xiàn)在已經(jīng)被包含在英國(guó)藥監(jiān)機(jī)構(gòu)的審查項(xiàng)目中。對(duì)于內(nèi)部審計(jì)方面，也同時(shí)要應(yīng)用在外包的項(xiàng)目中。2013年12月18日，F(xiàn)DA和EMA宣布為了杜絕不符合要求的企業(yè)，對(duì)于仿制藥的申請(qǐng)將公開(kāi)檢查信息和執(zhí)法信息。

下面列舉了一些FDA警告信中常見(jiàn)的數(shù)據(jù)完整性問(wèn)題：
1.沒(méi)有遵守已經(jīng)建立的規(guī)定和標(biāo)準(zhǔn)來(lái)維護(hù)和保存所有的測(cè)試數(shù)據(jù)。例如，測(cè)了5次，不符合要求的數(shù)據(jù)被刪除。

 2.公司的質(zhì)檢實(shí)驗(yàn)室沒(méi)有把所有質(zhì)檢實(shí)驗(yàn)單上的數(shù)據(jù)完整記錄。例如，API進(jìn)廠檢查測(cè)試多次不合格，就繼續(xù)做測(cè)試，直到測(cè)試取得合格的結(jié)果，而沒(méi)有采用和記錄之前測(cè)試不合格的數(shù)據(jù)。

3.失敗或者其他的結(jié)果沒(méi)有包括在實(shí)驗(yàn)室控制的記錄中，也沒(méi)有進(jìn)行調(diào)查。

4.沒(méi)有能夠阻止非授權(quán)的登陸，沒(méi)有實(shí)施適合的控制措施以阻止對(duì)實(shí)驗(yàn)室原始數(shù)據(jù)的篡改等。例如，在FDA的檢查中，常常發(fā)現(xiàn)所有的實(shí)驗(yàn)室員都有對(duì)電腦系統(tǒng)完全的控制權(quán)限，公司的實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)沒(méi)有控制以防止刪除或者篡改原始數(shù)據(jù)。

且看下面兩個(gè)有關(guān)數(shù)據(jù)完整性的例子：
　　例子1：FDA接到很多關(guān)于A藥廠生產(chǎn)的眼藥水的投訴，其中包括刺痛和灼傷感。FDA在實(shí)際檢查中發(fā)現(xiàn)，A藥廠實(shí)驗(yàn)室的原始數(shù)據(jù)顯示，穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的pH測(cè)試值不符合要求。但在與FDA的溝通中，測(cè)試結(jié)果卻被報(bào)告為合格。所以接下來(lái)FDA的調(diào)查著重落在3個(gè)最可能的員工身上，看是否對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行造假。最終的調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，公司的前主管威脅其中一個(gè)員工采用合格數(shù)據(jù)，否則就開(kāi)除他。

　　例子2：在FDA檢查B公司的過(guò)程中，原料的原始登記記錄顯示，采購(gòu)的原料數(shù)量不能夠滿足開(kāi)發(fā)批次所需的數(shù)量。研發(fā)部門回應(yīng)FDA 已經(jīng)將有嫌疑的員工控制并處于停職狀態(tài)。FDA的檢查官員還在檢查研發(fā)部門的垃圾箱時(shí)候，發(fā)現(xiàn)了已經(jīng)撕碎的手寫(xiě)的原始數(shù)據(jù)記錄。此外，B公司的生物等效性的測(cè)試也不合格。由此判斷，B制藥公司提交了造假的批生產(chǎn)記錄和生物等效性數(shù)據(jù)。

　　以上是兩個(gè)真實(shí)發(fā)生的案例，舉例僅在于向大家展示一些FDA可能發(fā)生的情況，并強(qiáng)調(diào)數(shù)據(jù)真實(shí)性問(wèn)題已經(jīng)成為FDA數(shù)據(jù)完整性檢查的重點(diǎn)方向。
　　3FDA 為確保數(shù)據(jù)完整性和真實(shí)性，做出的改變和努力
　　FDA歷史上，當(dāng)工業(yè)界有重大違規(guī)行為的時(shí)候，就會(huì)有相關(guān)新的法律、規(guī)范、政策或者是指導(dǎo)文件出臺(tái)。仿制藥企業(yè)的丑聞使得出臺(tái)了一些針對(duì)數(shù)據(jù)完整性和真實(shí)性的法律法規(guī)、政策等，包括FDA的《申請(qǐng)真實(shí)性政策》（簡(jiǎn)稱AIP）、《符合規(guī)定政策指導(dǎo)文件》、《批準(zhǔn)前檢查》和《仿制藥強(qiáng)制法案》、《規(guī)范遵循項(xiàng)目指導(dǎo)手冊(cè)》等。如：

　　1991年9月10日，F(xiàn)DA根據(jù)《申請(qǐng)真實(shí)性政策》，在FDA的官方網(wǎng)站列表顯示申請(qǐng)材料造假的公司信息?！斗弦?guī)定政策指導(dǎo)文件》，是在1991年7月頒布的。指導(dǎo)文件陳述：“法案是為了杜絕一部分向FDA提交的申請(qǐng)材料中有不真實(shí)的陳述，賄賂或者提供非法資金?！边@些行為可以導(dǎo)致?lián)p害所有向FDA提交的申請(qǐng)材料的利益，引起FDA對(duì)全部材料的懷疑。如果當(dāng)出現(xiàn)這種情況，F(xiàn)DA會(huì)對(duì)全部虛假的、不當(dāng)?shù)牟牧线M(jìn)行調(diào)查，修正已經(jīng)批準(zhǔn)的或者處于審核中的申請(qǐng)。

　　FDA的《批準(zhǔn)前檢查》在背景部分陳述：“仿制藥的申請(qǐng)也是FDA非常重要的核心部分，以確保美國(guó)民眾的藥品安全健康?！庇捎谥扑幑驹旒贇v史記錄的影響和1989年《仿制藥強(qiáng)制法案》的效用，《批準(zhǔn)前檢查》做了顯著的更改，包括更多對(duì)于數(shù)據(jù)完整性和真實(shí)性的強(qiáng)調(diào)。這個(gè)項(xiàng)目也列出了3個(gè)目標(biāo)：商業(yè)上市的準(zhǔn)備情況；申請(qǐng)的一致性和數(shù)據(jù)的完整性和真實(shí)性。
4回歸數(shù)據(jù)完整性的關(guān)注焦點(diǎn)
　　盡管在1990年，在批準(zhǔn)前檢查就要求對(duì)數(shù)據(jù)完整性和真實(shí)性進(jìn)行審核，但是，最近的警告信和483報(bào)告以及FDA當(dāng)局的演講，都顯示了數(shù)據(jù)完整性和真實(shí)性的重要性。特別是對(duì)于分析儀器軟件的檢查，有經(jīng)驗(yàn)的檢查官員知道，現(xiàn)在的試驗(yàn)儀器都有很復(fù)雜的安全功能以防止實(shí)驗(yàn)員對(duì)真實(shí)數(shù)據(jù)進(jìn)行篡改，對(duì)于軟件和數(shù)據(jù)權(quán)限也有很好的控制。比如，HPLC測(cè)試中，檢查員可以通過(guò)HPLC儀器的軟件查看是否在報(bào)告之外還有額外的進(jìn)樣，如果這些額外的進(jìn)樣沒(méi)有在分析方法中或者在操作sop中，F(xiàn)DA就會(huì)質(zhì)疑公司是否用合格的結(jié)果替代不合格的結(jié)果——即使結(jié)果只是公司的測(cè)試。
總之，對(duì)于企業(yè)來(lái)講：
　　一個(gè)堅(jiān)實(shí)有力的數(shù)據(jù)真實(shí)性的系統(tǒng)／項(xiàng)目，可以通過(guò)每日的負(fù)責(zé)人、經(jīng)理和質(zhì)量部門成員的檢查來(lái)保持良好的實(shí)施。內(nèi)部審核的程序?qū)⒑芎玫膶?duì)數(shù)據(jù)完整性進(jìn)行評(píng)估。適當(dāng)使用外部或者第三方檢查服務(wù)可以加強(qiáng)數(shù)據(jù)完整性建設(shè)。

對(duì)于管理當(dāng)局來(lái)說(shuō)：
　　評(píng)估數(shù)據(jù)的完整性和真實(shí)性是一個(gè)非常明確的目標(biāo)，也將繼續(xù)廣泛的被列入檢查當(dāng)中。

　　在管理機(jī)關(guān)之間的信息共享，這將會(huì)更加有效的增加執(zhí)法的力度，讓造假者難以逃脫罪責(zé)。例如，加拿大衛(wèi)生部與FDA之間已經(jīng)達(dá)成信息共享機(jī)制，最近，F(xiàn)DA與歐盟也達(dá)成相關(guān)的信息共享。
（編輯：香樟樹(shù)）